PROPIEDADES:

Es una combinación de nebivolol, antagonista selectivo de los receptores beta adrenérgicos e hidroclorotiazida, diurético tiazídico. La combinación de estas dos drogas tiene un efecto antihipertensivo aditivo. Nebivolol: es un racemato en dos enantiómeros, SRRR-Nebivolol (o d-nebivolol) y RSSS-nebi- volol (o l-nebivolol). Es un antagonista competitivo y selectivo de los receptores beta: este efecto se atribuye al enantiómero SRRR (d-enantiómero). Tiene acción vasodilatadora, debido a la interacción con la vía L-arginina/óxido nítrico. Dosis únicas y repetidas de nebivolol disminuyen el ritmo cardíaco y la presión arterial en reposo y durante el ejercicio, tanto en individuos normotensos como en pacientes hipertensos, disminuyendo la resistencia vascular sistémica. A pesar de la reducción de la frecuencia cardíaca, la reducción del gasto cardíaco, tanto en reposo como durante el ejercicio, puede verse limitada debido a un aumento del volumen sistólico. La relevancia clínica de estas diferencias hemodinámicas, en comparación con otros antagonistas de los receptores beta1, no está completamente establecida. En pacientes hipertensos, nebivolol aumenta la respuesta vascular a acetilcolina (ACh) mediada por óxido nítrico, la cual está disminuida en pacientes con disfunción endotelial. Estudios in vitro e in vivo en animales han demostrado que nebivolol no tiene actividad simpaticomimética intrínseca. En voluntarios sanos, nebivolol no tiene efecto significativo sobre la capacidad máxima de ejercicio ni sobre la resistencia. Hidroclorotiazida: diurético tiazídico; las tiazidas afectan la reabsorción tubular renal de electrolitos, aumentando la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática y la secreción de aldosterona, con la consecuente pérdida de potasio y bicarbonato en orina, y disminución del potasio en suero. Tras la administración de hidroclorotiazida la diuresis aumenta a las 2 horas aproximadamente y el efecto máximo se alcanza en unas 4 horas, mientras que la acción dura de 6 a 12 horas aproximadamente. Farmacocinética: la administración concomitante de nebivolol e hidroclorotiazida no tiene ningún efecto en la biodisponibilidad de ninguno de los dos principios activos. La combinación es bioequivalente a la administración concomitante de los componentes por separado de Nebivolol, ambos enantiómeros de nebivolol son rápidamente absorbidos después de su administración oral. La absorción de nebivolol no se afecta por la comida; nebivolol se puede administrar con o sin comida. La biodisponibilidad oral de nebivolol como promedio es del 12% en metabolizadores rápidos y es virtualmente completa en metabolizadores lentos. En el estado de equilibrio y para las mismas dosis, el máximo de concentración plasmática para nebivolol inalterado es unas 23 veces mayor en los metabolizadores lentos que en los metabolizadores rápidos. Cuando se considera fármaco inalterado más metabolitos, la diferencia en el máximo de concentraciones plasmáticas es de 1,3 a 1,4 veces. A causa de la variación debida al metabolismo, la dosis de NEBIMAX D 5/12.5 siempre debe ajustarse de forma individual a los requerimientos del paciente: los metabolizadores lentos pueden requerir dosis inferiores. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis entre 1 y 30 mg. La farmacocinética de nebivolol no es alterada por la edad. Distribución En plasma, ambos enantiómeros de nebivolol están fuertemente ligados a albúmina. La unión a proteínas plasmáticas de SRRR-nebivolol es del 98,1% y del 97,9% para el RSSS-nebivolol. Biotransformación El nebivolol se metaboliza ampliamente, en parte se metaboliza a hidroxi metabolitos activos. El nebivolol se metaboliza vía hidroxilación alicíclica y aromática, N-dealquilación y glucuronidación; adicionalmente, se forman glucurónidos de los hidroximetabolitos. El metabolismo del nebivolol por hidroxilación aromática está sujeto al polimorfismo oxidativo genético dependiente CYP2D6. Eliminación En metabolizadores rápidos las semividas de eliminación de los enantiómeros de nebivolol tienen una media de 10 horas. En metabolizadores lentos, son de 3 a 5 veces más largas. En los metabolizadores rápidos, los niveles plasmáticos del enantiómero RSSS son ligeramente superiores a los del enantiómero SRRR. En metabolizadores lentos, esta diferencia es mayor. En los metabolizadores rápidos, las semividas de eliminación de los hidroximetabolitos de ambos enantiómeros son de una media de 24 horas, y unas dos veces más largas en los metabolizadores lentos. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio en la mayoría de los individuos (metaboliza dores rápidos) se alcanzan en 24 horas para nebivolol y en pocos días para los hidroximetabolitos. La excreción urinaria de nebivolol no modificado es de menos del 0,5% de la dosis. La hidroclorotiazida se absorbe bien (65 a 75%) tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas tienen una relación lineal con la dosis administrada. La absorción de la hidroclorotiazida depende del tiempo de tránsito intestinal, aumentando cuando el mismo es lento, por ejemplo, cuando se toma con comida. Cuando los niveles plasmáticos se han controlado durante al menos 24 horas, se ha observado que la semivida plasmática varía entre las 5.6 y las 14.8 horas, y el pico de los niveles plasmáticos se observa entre 1 y 5 horas después de la administración de la dosis. Distribución La hidroclorotiazida se une a las proteínas plasmáticas en un 68% y su volumen de distribución aparente es de 0,83 – 1,14 l/kg. La hidroclorotiazida pasa la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica. Biotransformación: la hidroclorotiazida se metaboliza muy poco, excretándose casi toda de forma inalterada en orina. Eliminación: la hidroclorotiazida se elimina principalmente por vía renal. Más del 95% de la hidroclorotiazida aparece inalterada en orina dentro de las 3-6 horas después de la administración de una dosis oral. En pacientes con enfermedad renal, las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida aumentan y se prolonga la semivida de eliminación.